O início da atividade do Hospital remonta ao fim do século XVI, no antigo convento situado no centro da cidade de Ponta Delgada. O Hospital foi dirigido pela Irmandade da Santa Casa da Misericórdia de Ponta Delgada até 1975, altura em que foi nacionalizado.
A gestão da unidade hospitalar foi atribuída ao Governo da Região Autónoma dos Açores em 1976. Em abril de 1986 foi nomeado um grupo coordenador do projeto de construção do novo Hospital de Ponta Delgada. Os primeiros serviços foram transferidos para as novas instalações em 1997 e a transferência definitiva efetuou-se a 25 de Outubro de 1999, passando a denominar-se Hospital do Divino Espírito Santo (HDES).
O HDES integra-se no Sistema Regional de Saúde, como uma unidade prestadora de cuidados de saúde diferenciados aos utentes das ilhas de São Miguel e de Santa Maria, sendo ainda responsável pela cobertura integral do arquipélago no que respeita a diversas especialidades.
Tem uma lotação de 449 camas, distribuídas pelos serviços de internamento médicos e cirúrgicos. A atividade assistencial de ambulatório é repartida pela consulta externa, hospitais de dia, exames complementares de diagnóstico e terapêutica, cirurgia e reabilitação.